Akutna limfocitna leukemija (ALL)

Akutna limfocitna leukemija (ALL)

Akutna limfocitna leukemija je bolest kod koje u krvi ili koštanoj srži nalazimo nezrele, abnormalne limfocite. U normalnim okolnostima, limfociti su stanice koje se bore protiv infekcija. Koštana srž zajedno s drugim organima limfnog sustava proizvodi limfocite. Koštana srž je spužvasto tkivo unutar velikih kostiju u tijelu. Koštana srž proizvodi crvene krvne stanice/eritrocite (koje prenose kisik i druge tvari do svih tkiva u tijelu), bijele krvne stanice/leukocite (koje se bore protiv infekcije) i pločice/trombocite (sudjeluju u procesu zgrušavanja krvi).

Normalno, koštana srž stvara stanice, pod imenom blastociti, koji se razvijaju (sazrijevaju) u nekoliko različitih vrsta krvnih stanica koje imaju specifične funkcije u organizmu. Limfociti se nalaze u limfi, koja je bezbojna, vodenasta tekućina prisutna u limfnim žilama i limfnim prostorima. Limfne žile su dio limfnog sustava, koji je sačinjen od tankih cjevčica koje se granaju, poput krvnih žila u sve dijelove tijela. Duž mreže žila nalaze se grupe malih organa u obliku zrna koji se nazivaju limfni čvorovi. Skupine limfnih čvorova nalaze se u pazušnoj jami, u zdjelici, vratu i abdomenu. Slezena (organ u gornjem abdomenu koji stvara limfocite i filtrira stare krvne stanice iz krvi), timus (mali organ ispod grudne kosti) i krajnici (organ u grlu) također su dio limfnog sustava.

Limfociti se bore protiv infekcije proizvodeći tvari koje se nazivaju protutijela, koja napadaju strane mikroorganizme u tijelu. Kod ALL, limfociti u razvoju ne sazrijevaju i postaju prekobrojni. Stanice se množe brzo i zamjenjuju normalne stanice. Do propadanja koštane srži dolazi kad maligne stanice zamjene normalne elemente koštane srži. Osoba postaje osjetljiva na krvarenje i infekcije zbog toga što je smanjen broj normalnih krvnih stanica. Nezreli limfociti također se sakupljaju u limfnim tkivima i uzrokuju oticanje tkiva. Limfociti mogu istisnuti druge krvne stanice u krvi i koštanoj srži. Ukoliko koštana srž ne može proizvesti dovoljno crvenih krvnih stanica koje bi prenosile kisik, može doći do razvoja anemije. Vrlo često koštana srž ne može proizvesti dovoljno krvnih pločica/trombocita kako bi se krv normalno zgrušavala, te može puno lakše doći do krvarenja i/ili nastanka modrica. Maligni limfociti također mogu prodrijeti u druge organe, kralježničnu moždinu i mozak. ALL napreduje brzo i može se javiti i kod odraslih i kod djece, a i liječenje će u tom slučaju biti različito. Često je teško dijagnosticirati ALL. Rani znakovi mogu biti slični gripi ili drugim čestim bolestima. Akutna limfocitna leukemija odgovorna je za 80% akutnih leukemija dječje dobi, s najvećom učestalošću u dobi između 3 i 7 godina. ALL se također javlja kod odraslih osoba, gdje obuhvaća 20% svih leukemija. Izgleda da većina slučajeva nema nekog jasnog uzroka. Međutim smatra se da zračenje, neki otrovi poput benzena, kao i neka kemoterapijska sredstva doprinose razvoju leukemije. Abnormalnosti kromosoma mogu također igrati ulogu u razvoju akutnih leukemija. Rizični faktori za akutnu leukemiju uključuju Downov sindrom, brata ili sestru s leukemijom i izlaganje zračenju, kemikalijama i lijekovima. Učestalost pojave leukemije je 6 od 100,000 ljudi.

RIZIČNI FAKTORI

ALL napreduje brzo i može se javiti i kod odraslih i kod djece, a i liječenje će u tom slučaju biti različito. Često je teško dijagnosticirati ALL. Rani znakovi mogu biti slični gripi ili drugim čestim bolestima. Akutna limfocitna leukemija odgovorna je za 80% akutnih leukemija dječje dobi, s najvećom učestalošću u dobi između 3 i 7 godina. ALL se također javlja kod odraslih osoba, gdje obuhvaća 20% svih leukemija. Izgleda da većina slučajeva nema nekog jasnog uzroka. Međutim smatra se da zračenje, neki otrovi poput benzena, kao i neka kemoterapijska sredstva doprinose razvoju leukemije.   

Mogući rizični faktori za akutnu leukemiju su:     

- biti muškog spola;

- biti bijelac;

- biti stariji od 70 godina;

- prijašnje liječenje kemoterapijom ili zračenjem;

- izlaganje zračenju, kemikalijama;

- abnormalnosti kromosoma, npr. Downov sindrom;

- brat ili sestra s leukemijom.

Učestalost pojave leukemije je 6 od 100,000 ljudi.

Prevencija Zbog toga što uzrok u većini slučajeva nije poznat, prevencija je nepoznata. Minimalno izlaganje otrovima, zračenju i kemikalijama može smanjiti opasnost od leukemije

Mogući simptomi su:

- vrućica,

- ustrajna slabost ili umor,

- bol u kostima ili zglobovima,

- oteklina limfnih čvorova,

- produljeno ili obilno krvarenje,

- lako nastajanje modrica,

- krvarenje iz desni,

- krvarenje iz nosa,

- krvarenje u koži,

- nenormalni menstrualni ciklusi,

- osip ili promjene na koži,

- sićušne crvene točkice (petehije),

- modrice (ekimoze),bljedoća,umor.

DIJAGNOSTIKA

Za dijagnosticiranje akutne limfocitne leukemije koriste se slijedeći pregledi i testovi:

- Fizički pregled i uzimanje anamneze: koji može otkriti povećanu jetru i slezenu, modrice (ekimoze) i prisutnost krvarenja (petehije, purpura itd).

- Kompletan nalaz krvi: kako bi se ustanovio broj svih različitih vrsta krvnih stanica.

- Biopsija koštane srži: se primjenjuje ukoliko rezultati ispitivanja krvi pokazuju abnormalnosti. Za vrijeme ispitivanja, igla se pažljivo, uz primjenu lokalne anestezije uvodi u kost, uzima se mala količina koštane srži, a zatim se ona promatra pod mikroskopom. Liječnik također može izvršiti spinalnu punkciju kod koje se igla uvodi između kralježaka, i uzima se uzorak likvora koja oplakuje mozak i kralježnicu. Liječnik promatra tekućinu pod mikroskopom kako bi ustanovio jesu li prisutne stanice leukemije, tek tada može reći o kakvoj se leukemiji radi i planirati najbolje moguće liječenje.

- Citogenetska analiza: test kojim se krvne stanice gledaju pod mikroskopom i pokušava se odrediti da li je došlo do određene promjene odnosno nenormalnosti na kromosomima limfocita. Ta promjena se zove Philadelphia kromosom. Kod nje dolazi do recipročne translokacije između 9. i 22. kromosoma [t(9;22)(q34;q11)].  Molekularna promjena aktivira abl onkogen na kromosomu 9 i u području glavne točke prekida (major break point cluster region) na kromosomu 22, tako da nastaje bcr/abl hibridni gen.  Karakteristična citogenetska  nenormalnost je prisutna u  90% oboljelih od  kronične mijeloične leukemije i u nekim slučajevima akutnih leukemija.

- Imunofenotip:  test kojim se krvne stanice gledaju pod mikroskopom kako bi se odredile loze kojima pripadaju tumorske stanice, npr. da li su se maligni limfociti  razvili iz B-limfocita ili T-limfocita.

 Ova bolest također može promijeniti rezultate sljedećih testova:broj T-leukocita (uzetih iz timusa),ispitivanja antigena površinskih stanica (B-stanica, leukemija/panel limfoma),diferencijalnu krvnu sliku.

Važnost otkrića Philadelphia kromosoma

Philadelphia kromosom je najprije prepoznat kao skraćeni kromosom 22. Kromosomi su nitaste strukture koje se nalaze u svakoj stanici. 23 para kromosoma nosi sve gene jedne osobe. Geni određuju šifre za proizvodnju proteina koji određuju sve karakteristike osobe. Ovo skraćenje kromosoma primijećeno je u 90% oboljelih od KML. Poremećaj je pronađen jedino u zloćudnim stanicama dok u ostalim, nemalignim stanicama organizma, nije pronađen. Ovaj pronalazak značio je otkriće prve pouzdane povezanosti kromosomskog poremećaja i zloćudne bolesti. Kasnije je primijećeno da se dio kromosoma 22 koji nedostaje pričvrstio na kromosom 9, dok je dio kromosoma 9 prešao na kromosom 22 (translokacija je naziv za ovu izmjenu genetskog materijala). Utvrđeno je također da se prijelom genetskog materijala na kromosomu 22 događa uvijek na istom, uskom, mjestu kromosoma. Ova je regija prozvana breakpoint cluster region, ili kraće BCR.

PROGNOZA

Ova vrsta leukemije se često može djelotvorno liječiti kombinacijama kemoterapije. Kod djece ALL vrlo dobro reagira na liječenje; do 75% djece s ovom vrstom leukemije postiže potpunu remisiju i kasnije ozdravljenje. Mogućnost izlječenja (prognoza) ovisi:

- o prisustvu Philadelphia kromosoma;

- kako se daleko leukemija proširila odnosno da li je ušla u središnji živčani sustav (mozak i leđna moždina);

- životnoj dobi bolesnika;

- općem zdravstvenom stanju bolesnika;

- da li se radi o recidivu bolesti.

Cilj liječenja je remisija zloćudnog tumora. Remisija je postignuta kad su nalazi periferne krvi i koštane srži normalni.

STUPNJEVANJE

Nakon što se dijagnosticira ALL, rade se testovi i pretrage kojima se  utvrđuje da li se je ALL proširila na  središnji živčani sustav (mozak i  leđna moždina). Međutim, za ALL ne postoji standardna podjela na stupnjeve ili stadije.

Da bi se donijela odluka o pravilnom i kvalitetnom liječenju mora se utvrditi da li se je leukemija proširila izvan krvi i koštane srži.

U tu svrhu koriste se slijedeće pretrage:

- rendgen pluća;

- lumbalna punkcija:

- izvlačenje spinalne tekućine (likvora) iglom;

- ultrazvuk;

- CT abdomena;

Sama bolest se može podijeliti na:

- novodijagnosticirana bolest: abnormalan broj krvih stanica, više od 5% stanica u koštanoj srži čine maligni limfociti, pojavljuju se određeni simptomi koji upućuju na bolest.

- remisija: nalazi periferne krvi i koštane srži su uredni, nema znakova simptoma bolesti. 

- recidiv: ALL se vraća nakon remisije bolesti.

NAČIN LIJEČENJA

Kemoterapija 

Akutna leukemija skoro uvijek iziskuje liječenje kombinacijama lijekova protiv raka, što se zove kombinirana kemoterapija. Cilj liječenja je da se iskorijeni većina abnormalnih ćelija i da se normalnim ćelijama dozvoli da ponovno napuče koštanu srž (to se zove indukciona terapija - induction therapy). Možda će biti potrebna hospitalizacija od tri do šest tjedana radi početne kemoterapije, međutim, kasnije se kemoterapija može davati na bazi liječenja u dnevnoj bolnici. Osim toga, možda će biti potrebna izolacija bolesnika, ukoliko je broj limfocita vrlo nizak kako bi se spriječilo izlaganje bolesnika uzročnicima infekcija. Kemoterapija se tipično sastoji od kombinacije 3 do 8 lijekova. Možda će biti potrebna antibiotska terapija kako bi se liječile sekundarne infekcije ukoliko do njih dođe. Kad uslijed kemoterapije krv i koštana srž počnu izgledati normalno i pacijent se osjeća dobro, kaže se da je došlo do kompletne remisije. Važno je shvatiti da kompletna remisija ne znači da je iskorijenjena sva leukemija. Puno istraživanja je posvećeno tome da se razviju bolje tehnike za otkrivanje manjeg broja preostalih ćelija leukemije u srži. Konsolidaciona terapija (consolidation therapy) se primjenjuje kad bolest više nije vidljiva kao rezultat indukcione terapije, ali se zna da je prisutna. Ponovljeni ciklusi kemoterapije daju se u smanjenim dozama, da bi se još više smanjio broj abnormalnih ćelija. U mnogim slučajevima, iako se ne mogu otkriti abnormalne ćelije, mali broj ih još uvijek postoji u koštanoj srži. Ako se radi o takvom slučaju leukemija se može ponovno razviti. To se zove recidiva ili ponovni povrat bolesti. Ponovno liječenje može, ali ne mora izazvati još jednu kompletnu remisiju. U pokušaju da se još više smanji preostala bolest, mogu se davati lijekovi niske doze pod nazivom kemoterapija za održavanje (maintenance chemotherapy). U tom stadiju liječenja, indukciona i konsolidaciona kemoterapija je smanjila broj abnormalnih ćelija na minimum, a cilj je ponovljenih ciklusa terapije za održavanje  da drže stvari pod kontrolom u nadi da će bolest proći ili će je uništiti imuni sustav.

Kod djece ALL vrlo dobro reagira na liječenje; do 75% djece s ovom vrstom leukemije postiže potpunu remisiju i kasnije ozdravljenje. ALL pokazuje sklonost širenju u središnji živčani sustav te iziskuje poseban preventivni pristup liječenju koje se zove profilaksa mozga ili centralnog živčanog sustava (brain or central nervous system prophylaxis). Mnoga sredstva za kemoterapiju koja se koriste za liječenje ALL ne mogu proći moždanu opnu i ući u središnji živčani sustav, ali leukemija može. Profilaksa mozga predstavlja primjenu lijeka direktno u središnji živčani sustav korištenjem lumbalne punkcije kako bi se spriječilo da se leukemija sakrije u ta područja tijekom kemoterapije i da se onda razvija poslije liječenja.

Radioterapija

Terapija radijacijom je korištenje specijalnih rentgenskih zraka, kako bi se uništile ćelije tumora. Ovisno od doze i mjesta na koje je usredotočena terapija ili zračenje, taj način liječenja može prouzrokovati posljedice slične kemoterapiji. Kod nekih vrsta leukemija, koristi se radioterapija mozga ili kralježnice. To može na kratko vrijeme prouzrokovati pospanost i umor koji će se sami od sebe popraviti. Nakon što se postigne remisija, kemoterapija i/ili terapija zračenjem primjenjuje se aplikacijom u subarahnoidalni prostor kralježnične moždine kako bi se tretirale stanice leukemije koje su mogle prodrijeti u spinalnu tekućinu. Kasnija terapija usmjerena je na sprečavanje recidiva, odnosno povratka bolesti. 

Kemoterapija u kombinaciji sa presađivanjem matičnih stanica

Za pojedine pacijente kojima se bolest ponovno pojavi ili se vrati poslije početnog liječenja, može se koristiti presađivanje matičnih stanica.Termin presađivanja koštane srži korišten je za opis procesa uzimanja stanica iz koštane srži za reinfuziju u pacijenta poslije velikih doza kemoterapije i/ili radioterapije. Taj proces se sada zove presađivanje matičnih stanica (stem cell transplantation).

Matične stanice koje se dijele u koštanoj srži su odgovorne za stvaranje crvenih krvnih zrnaca, bijelih krvnih zrnaca i krvnih pločica. One također u malom broju cirkuliraju u krvi. Da bi se pacijenti izliječili, daju im se velike doze kemoterapije. Problem s tim velikim dozama terapije je taj da se obično normalne matične stanice uništavaju zajedno s preostalim maligno promijenjenim stanicama. Da bi se savladao taj problem, matične stanice se skupljaju prije liječenja i infuzijom se daju pacijentu poslije velikih doza kemoterapije. Te matične stanice rastu u šupljini kostiju i proizvode nova crvena krvna zrnca, bijela krvna zrnca i krvne pločice. Matične stanice su važne gdje god se sakupljaju, bilo u krvi kojom putuju, ili u koštanoj srži gdje se odmaraju i dijele. Matične stanice se mogu prikupiti na razne načine od niza različitih davatelja.Izvori bazičnih ćelija: Koštana srž: bazične ćelije se mogu prikupiti iz koštane srži davatelja. To iziskuje da se davatelju dade opća anesteza, kako bi se ćelije mogle skupiti pomoću brojnih uboda iglom iz karlične koštane srži. Periferalna krv: u jako malom broju bazične ćelije se mogu naći u normalnoj krvi. Poslije kemoterapije ili liječenja stimulantom koštane srži, koji se često zove G-CSF, bazične ćelije napuštaju koštanu srž u sve većem broju i ulaze u perifernu krv. Tada se mogu prikupiti pomoću specijalne tehnike za sakupljanje upotrebom mašine za odvajanje ćelija.Krv iz pupčane vrpce: krv iz pupčane vrpce se obično baca kad se rodi dijete. Bogat je izvor bazičnih ćelija. Te ćelije mogu biti izvađene iz bačene vrpce poslije porođaja, permanentno pohranjene i mogu biti izvor srži. Taj proces ne predstavlja nikakav rizik ni za dijete ni za majku.Davatelji bazičnih ćelija:Autologni (Autologous): uzimaju se bazične ćelije samog pacijenta. Mogu se prikupiti kad je pacijent u remisiji. (auto = sam) Brat/sestra: od kompatibilnog brata ili sestre, ili rjeđe, od nekog drugog člana obitelji. (U prošlosti se ovo zvalo alogeneično (allogeneic)).Bez srodstva: bazične ćelije se mogu prikupiti od dobrovoljaca koji su registrirani u jednom od mnogih registara za davanje koštane srži ili krvi iz pupčane vrpce širom svijeta. Kompatibilni davatelji se mogu pronaći pomoću kompjuterskih metoda za pretragu.Te procedure nisu za svakog odgovarajuće ni raspoložive. Za liječnike, medicinske sestre i osoblje i za obitelji predstavljaju ogroman pothvat, a za pacijenta veliki rizik. Međutim, kad je to moguće, presađivanje nudi najbolju mogućnost za ozdravljenje od mnogih bolesti. Transplantacija koštane srži nakon kemoterapije visokim dozama jedini je izbor liječenja za slučajeve kad dolazi do recidiva ili kad oni ne reagiraju na druga liječenja.

Novi načini liječenja - modifikatori bioloških reakcija

Postoji sve veći interes za proizvodnju velikih količina tvari, koje se normalno nalaze u tijelu, a koje bi se koristile u liječenju leukemije, limfoma i mijeloma. Uglavnom se sastoje od četiri vrste:one koje mogu omesti proizvodnju abnormalnih ćelija (kao što je Interferon koji se koristi kod CML),one koje mogu stimulirati povratak normalne srži (kao što je faktor za stimuliranje kolonije),one koje mogu stimulirati ćelije leukemije da na neko vrijeme normalno sazrijevaju (retinoična kiselina), i• one koje pomažu imunom sustavu da uništi abnormalne ćelije (kao što su monoklonska antitijela).Postoji jedna relativno rijetka bolest, koja se zove leukemija dlakastih ćelija, koja dramatično reagira na Interferon, ali sad ima boljih sredstava koja se koriste, kao što je Cladribine.

Na svim područjima se vrše studije i istraživanje.

Terapija tyrosine-kinase inhibitorom

Tyrosine-kinase inhibitor je lijek koji blokira enzim tyrosine-kinase, koji uzrokuje porast bijelih krvnih zrnaca, više nego što tijelo treba. Postoje dvije vrste takvih lijekova: imatinib mesylate (Gleevec) i dasatinib. Imatinib se koristi uglavnom u liječenju AML, a dasatinib u liječenju ALL.

Moguće komplikacije liječenja su:

DIK (diseminirana intravaskularna koagulacija), stanje u kojem dolazi do stvaranja ugrušaka u sitnim krvnim žilama tijela,recidiv ALL,teška infekcija.

Dasatinib u bolesnika s Ph pozitivnom ALL

Philadelphia (Ph) kromosom je najučestaliji citogenetski poremećaj povezan s akutnom limfocitnom leukemijom (ALL), prisutan u otprilike 20% odraslih s ALL.      

Ph kromosom je zasebno najznačajniji nepovoljni prognostički čimbenik u ALL. Nastaje recipročnom translokacijom kromosoma 9 i 22, stvarajući BCR-ABL fuzijski protein, aktivni oblik ABL tirozin kinaze. U razvoju i progresiji ALL su involvirani i drugi čimbenici. Primjerice, u eksperimentalnim mišjim modelima uočeno je kako su povišeni LYN, HCK i FGR (koji pripadaju obitelji SRC kinaza) u krvotvornim stanicama miša s Ph-pozitivnom ALL, te da su potrebni za indukciju Ph-pozitivne ALL, ali ne i kronične mijeloične leukemije (KML) u miša.

Imatinib (Gleevec)

S obzirom na veliki uspjeh imatiniba, selektivnog inhibitora BCR-ABL, u liječenju KML, istražila se i uporaba imatiniba u liječenju Ph-pozitivne ALL. U brojnim studijama u bolesnika u relapsu nakon standardne kemoterapije, kompletan hematološki odgovor zabilježen je u 19-30% bolesnika. Nažalost, često rapidno nastaje rezistencija na imatinib, nakon čega slijedi brza progresija bolesti. Brojna daljnja istraživanja ispituju uporabu imatiniba u kombinaciji s kemoterapijom te alogenom transplantacijom krvotvornih matičnih stanica.

Rezistencija u Ph pozitivnim limfatičnim leukemijama

Neki pokazatelji ukazuju kako može postojati patofiziološki put neovisan o BCR-ABL koji dovodi i do razvoja bolesti i do rezistencije na imatinib. Moguće je da su SCR kinaze uključene u patogenezu Ph-pozitivne ALL također važne i u rezistenciji na imatinib. U mišjim modelima Ph-pozitivne ALL inhibicijom BCR-ABL i obitelji SRC kinaza postignut je veći antileukemijski učinak nego li inhibicijom samo BCR-ABL. Dodatni mehanizmi rezistencije u Ph-pozitivnim ALL (i KML) uključuju točkaste mutacije BCR-ABL, amplifikaciju BCR-ABL gena, te pojačanu ekspresiju P-glikoproteinske crpke.

Dasatinib

S obzirom na agresivni tijek Ph-pozitivne ALL, jasna je potreba za pronalaženjem učinkovite alternativne terapije. Dasatinib je novi peroralni lijek iz druge generacije inhibitora BCR-ABL, ali i SRC kinaza, osmišljen za liječenje Ph pozitivnih zloćudnih bolesti poput ALL i KML. Dasatinib je odobren u SAD-u i EU za liječenje bolesnika s KML u kroničnoj fazi, akceleraciji ili blastičnoj transformaciji koji su rezistentni na imatinib ili ga ne toleriraju, ili za Ph-pozitivnu ALL. Dasatinib je 325 puta potentniji u usporedbi s imatinibom na nemutiranim BCR-ABL, aktivan je protiv svih osim protiv jedne do sada testirane mutacije BCR-ABL, te također potentno inhibira kinaze SRC obitelji za koje se smatra da su uključene u rezistenciju na imatinib. Za razliku od imatiniba, dasatinib nije supstrat P-glikoproteinske crpke, za koju se smatra da je barem djelomično odgovorna za izbacivanje imatiniba iz krvno-moždane barijere. Istraživanja dasatiniba u mišjim modelima intracerebralne KML pokazala su da primjena dasatiniba rezultira tumorskom stazom i regresijom, te boljim preživljenjem, dok imatinib nije pokazao bilo kakvu aktivnost u tim modelima. Faza 1 istraživanja pokazala je da dasatinib postiže hematološki i citogenetski odgovor u Ph-pozitivnih ALL u dozi od 70 mg dva puta dnevno, te da se općenito dobro tolerira. Ti rezultati su doveli do studije faze 2 objavljene u novom broju časopisa Blood koja je imala cilj evaluirati učinkovitost i sigurnost dasatiniba u bolesnika s Ph-pozitivnom ALL koji su rezistentni na imatinib ili ga ne toleriraju. Od 36 bolesnika u toj studiji s Ph-pozitivnom ALL, 34 (94%) imalo je imatinib rezistentnu bolest, a 2 (6%) nisu tolerirali imatinib. S obzirom na mali udio bolesnika uključenih u studiju koji nisu tolerirali imatinib, rezultati te kohorte bolesnika nisu se odvojeno analizirali, već su interpretirani u kombinaciji s bolesnicima rezistentnim na imatinib. Medijan dobi bolesnika bio je 46 godina, 64% su bili muškarci, a najmanje vrijeme praćenja 8 mjeseci. Medijan trajanja leukemije prije započinjanja dasatiniba bio je 20 mjeseci, i svi su bolesnici bili izrazito pretretirani. Petnaest bolesnika (42%) liječeno je prethodno transplantacijom krvotvornih matičnih stanica, 32 (89%) primalo je kemoterapiju, a 3 (8%) primalo je interferon-alfa.

 Svi bolesnici su primali prethodno imatinib u dozi većoj ili jednakoj 400 mg/dan. Osamnaest imatinib-rezistentnih BCR-ABL mutacija nađeno je u 25 bolesnika (78%), od kojih je bila najčešća T315I nađena u 6 bolesnika. Otprilike jedna trećina bolesnika (11/36, tj. 31%) imalo je ekstramedularnu zahvaćenost, gdje je zahvaćenost središnjeg živčanog sustava bila najučestalija (14%). Liječenje dasatinibom rezultiralo je velikim hematološkim odgovorom (definiranim kao najbolji hematološki odgovor od kompletnog hematološkog odgovora ili "bez dokaza leukemije") u 42% bolesnika, od kojih je 67% ostalo bez progresije bolesti. Kompletni citogenetski odgovor je postignut u 58% bolesnika. Postojanje BCR-ABL mutacije povezane s rezistencijom na imatinib nije ukazivalo na odgovor na dasatinib. Dasatinib se dobro tolerirao, te je svega u 2 bolesnika (tj. 6%) prekinuta terapija zbog toksičnosti lijeka (osip i gastrointestinalna toksičnost). Većina nepovoljnih događaja bila je stupnja 1 ili 2, a najučestalija je bila febrilna neutropenija, što se učinkovito rješavalo reduciranjem doze ili prekidom uzimanja lijeka te adekvatnom medicinskom intervencijom. S minimumom od osam mjeseci praćenja, devet bolesnika (25%) je ostalo u studiji. Primarni razlog prekida u ostalih bolesnika bila je progresija bolesti (17 bolesnika, tj. 47%) i smrt (4 bolesnika, 11%), tri su nastavili liječenje transplantacijom matičnih krvotvornih stanica, dok je jedan imao pogoršanje općeg stanja no bez progresije osnovne bolesti. Od bolesnika koji su postigli veliki hematološki odgovor, svega je 33% imalo progresiju bolesti u praćenju od 8 mjeseci. Medijan trajanja velikog hematološkog odgovora tek treba biti utvrđen. Stopa velikog citogenetskog odgovora bila je čak i veća nego li stopa velikog hematološkog odgovora s obzirom na postojanje citopenije koja je onemogućavala klasifikaciju takvih bolesnika u skupinu koja je postigla veliki hematološki odgovor. Liječenje bolesnika s Ph-pozitivnom ALL i dalje ostaje veliki klinički izazov, s obzirom da su takvi bolesnici često refraktorni na postojeće terapijske opcije i imaju lošu prognozu ishoda liječenja. Autori zaključuju da je dasatinib siguran i učinkoviti lijek i značajan terapijski napredak u liječenju te agresivne bolesti.

Nuspojave liječenja

Kemoterapija se odražava na brzo rastuće ćelije. To mogu biti normalne ćelije, kao i zloćudne ćelije. U normalne ćelije koje mogu biti pogođene mogu biti uključene:koštana sržprobavni sustav (usta, želudac i crijeva)folikuli kose.Međutim, normalne ćelije su sposobne da se regeneriraju.

Djelovanje na koštanu srž

Koštana srž je mjesto gdje tijelo proizvodi krvne ćelije:bijela krvna zrnca koja se bore protiv infekcijacrvena krvna zrnca koja spriječavaju anemiju i omogućuju krvi da prenosi kisik u tkivakrvne pločice koje pomažu da se gruša krv i da se zaliječe oštećenja na koži.Prema tome, poslije kemoterapije normalne ćelije koštane srži možda privremeno neće raditi, pa tako može nastati ili se pojačati anemija, infekcije i krvarenje.

Djelovanje na probavu

Zato jer su normalne ćelije u probavnim organima (ustima, želucu i crijevima) uništene lijekovima, pacijenti koji primaju kemoterapiju mogu iskusiti sljedeće:mučninu, povraćanje i gubitak apetitačireve u ustima i bolove pri gutanjuproljev i učestali poticaj na veliku nužduzatvorpromjene u osjećaju okusa.

Djelovanje na kosu

Uslijed upotrebe nekih lijekova često dolazi do privremenog gubitka kose (uključujući i dlaka na tijelu), ali to nije univerzalna popratna pojava. Kosa skoro uvijek ponovno naraste kad se prestane s kemoterapijom.

Djelovanje na plodnost

Kemoterapija može učiniti i muškarce i žene neplodnim. Međutim, ima slučajeva gdje su pacijenti uspješno imali djecu i o tim opcijama bi se trebalo porazgovarati s liječnikom ili sa specijalističkom medicinskom sestrom. Žene koje menstruiraju možda će dobiti neredovite menstruacije ili će neko vrijeme prestati menstruirati. Kod starijih žena može doći do rane menopauze. Začeće je možda moguće ali se medicinski ne savjetuje. S hematologom bi trebalo prodiskutirati kontrolne mjere protiv začeća.

Kasnije djelovanje

Kod dugoročno preživjelih, određeno vrijeme postoji povećan rizik da će dobiti druge rakove, vjerojatno od kemoterapije i radioterapije. Osim toga, liječenje djece može prouzrokovati da im se smanji kvocijent inteligencije - IQ. Te stvari bi se trebale prodiskutirati s nadležnim liječnikom.

PODRŠKA

Važno je usredotočiti pažnju na to kako se živi s bolešću opasnom po život, a ne na mogućnost da se od nje umre. Često je cilj liječenja ozdravljenje, pa čak ako to i nije moguće, mogu se postići vremenska razdoblja s dobrim zdravljem i kompletnom remisijom. Pacijenti se teško ograđuju od toga da ne prosuđuju svoju budućnost po tome koliko je bilo uspješno ili neuspješno liječenje drugih osoba. Međutim, svako je pojedinac, koji će osobno reagirati na liječenje. Pacijenti mogu očekivati da će im liječničko osoblje i medicinske sestre pružiti potrebne informacije i obuku, kako bi mogli donijeti neovisne i odgovorne odluke. To će im pomoći da vode što normalniji život.

Informacije i podrška

Ljudi izlaze na kraj s dijagnozom tih bolesti na razne načine, nema pravog i krivog, ili bilo kakve standardne reakcije. Vrijedi imati u vidu da informacije često pomažu da se smanji strah od nepoznatog. Kod nekih osoba, potvrđena dijagnoza može pokrenuti brojne emocionalne reakcije, od toga da to nije moguće, do potpune devastacije. Nije neobično da se osoba osjeća bespomoćnom, ljutom i zbunjenom. Ljudi se često boje za svoj život ili za život svojih najmilijih. S druge strane, neki možda razmišljaju da li su uopće bolesni. Neki ljudi se stide što oni ili član njihove obitelji boluje od zloćudne bolesti. Mnogi su zabrinuti radi mogućnosti skupog liječenja. Naravno, postavlja se pitanje o dobivanju još jednog mišljenja o liječenju i njegovim popratnim pojavama i o alternativnim načinima liječenja. Najbolje je da pacijenti i njihove obitelji razgovaraju direktno sa svojim liječnikom o bilo kakvim specifičnim medicinskim pitanjima ili o stvarima u koje nisu sigurni. Također može pomoći ako razgovaraju s drugim profesionalnim zdravstvenim osobljem, pacijentima i članovima obitelji koji razumiju složenost osjećaja i specijalnih neprekidnih potreba osob koje žive s takvom bolesti.

Drugi mogu pomoći

Pacijenti bi se trebali redovito raspitivati kod svog liječnika o svemu što ih brine u svezi s njihovim zdravstvenim stanjem. U toku liječenja mogu iskrsnuti mnogi drugi problemi koji mogu prouzrokovati isto toliko zabrinutosti kao i samo zdravstveno stanje. Mogu se odnositi na sljedeća područja:emocionalni stres pacijenta i/ili obiteljismještaj ili aranžmani za putovanjefinancijeobrazovanjezaposlenje.Postoje organizacije i udruge oboljelih koje će pomoći pacijentima i njihovim obiteljima da savladaju ili smanje na što manju mjeru društvene probleme. Obitelji se ne bi smjele ustručavati da porazgovaraju o tim problemima s liječničkim osobljem i medicinskim sestrama. Sposobnost da se izlazi na kraj s emocionalnim problemima se kod iste osobe s vremena na vrijeme razlikuje. Podjela tih problema s drugima time što se o njima otvoreno razgovara je jako korisna, ne samo za pacijenta, već i za osobu koja ga podržava. Podjela emocionalnih problema će se normalno odvijati između profesionalne zdravstvene osobe ili obitelji. Također mogu koristiti i diskusije s drugim osobama koje imaju slične probleme.

IZVOR: ZA NOVI DAN (http://www.zanovidan.hr)